三年前，仿制藥質量和療效一致性評價拉開序幕。4月7日，國務院辦公廳發(fā)布《國務院醫(yī)改辦辦公廳關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策意見》，旨在全面落實通過一致性評價產品后續(xù)落地政策，尤其是從采購、醫(yī)保、稅收、宣傳等各方面全面給予優(yōu)秀仿制藥支持，并對仿制藥研發(fā)、療效等提出要求，促進仿制藥與原研藥的替代使用。

據記者了解，截至目前，共計14個產品通過一致性評價，涉及企業(yè)11家，華海、京新、信立泰等均在列，其中華海以7個品種、9個品規(guī)成最大贏家。

關于評價過程中，常常有許多疑問。為了進一步做好仿制藥質量和療效一致性評價工作，更好地服務申請人，CDE也于年前開通了“仿制藥質量和療效一致性評價專欄”，并設置了“百問百答”專區(qū)。目前已經就“一致性評價”的35個核心問題給出了答復，以下是醫(yī)藥魔方記者從CDE網站整理出的答案。

政策相關問題

1、隨一致性評價申請一同提交的其他補充申請是否可以合并申報？

答：可以，但申請人提交的合并申請事項應符合相應的政策法規(guī)要求。

2、如何采購參比制劑？需要提供哪些證明材料？

答：根據100號公告，企業(yè)可自行從境外采購100號公告所述的一致性評價用的參比制劑產品。在提交一致性評價資料時需提供購買憑證、產品包裝及說明書等材料，或以其他適當方法證明所用參比制劑是標明企業(yè)的產品。

3、 國產特有品種如何評價？

答：申請人可根據藥審中心發(fā)布的《關于進一步加強一致性評價相關咨詢服務工作的通知》提出問題，如有詳實論證資料，可以公文形式向一致辦提供，一致辦研究后予以答復。

4、企業(yè)在哪里進行產品檢驗？

答：根據總局發(fā)布的100號公告及其解讀，企業(yè)提交一致性評價申請時，申報資料中應包含藥品復核檢驗報告。可由申請人所屬技術研究部門檢驗或委托法定藥品檢驗機構或其他第三方檢驗機構進行。對100號公告發(fā)布前已由總局一致性評價辦公室公告，由有關藥品檢驗機構承擔集中復核檢驗任務的品種，企業(yè)可以在該檢驗機構進行檢驗，也可以在其他機構開展檢驗。

5、在申報一致性評價品種時，若將申報資料郵寄至藥審中心，電子申請表如何提交？

答：電子申請表可以刻成光盤或U盤放在第一個資料袋中。

6、 立卷審查相關表單是否要提交？

答：立卷審查自查用表是為了幫助申請人提高申報資料質量，申請人應按照相應的要求在申報前進行自查。鼓勵申請人將自查表放入申報資料中。

7、發(fā)補時限“4個月”是以工作日計還是以自然月計？

答：100號公告中“經審評認為需要申請人補充資料的，申請人應在4個月內一次性完成補充資料。此處“4個月”指的是自然月。

8、一致性評價中的生物等效性試驗在有條件但是沒有資質的機構開展，是否需要第三方進行評估？

答：根據總局100號公告及其政策解讀，“一致性評價中的生物等效性試驗可以在現有經認定的臨床試驗機構進行，也可以在其他具備條件的機構進行。如選擇在其他具備條件的機構進行，生物等效性試驗申辦者可以聘請具備評估能力的第三方按《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）要求對開展生物等效性試驗的機構進行評估”。

9、如何提交BE豁免申請？

答：企業(yè)如需提交BE豁免申請，可發(fā)公文至“仿制藥質量與療效一致性評價辦公室”，地址為北京市海淀區(qū)復興路甲1號。

10、 BE豁免申請的資料要求？

答：按照《人體生物等效性試驗豁免指導原則》執(zhí)行。

11、豁免BE的品種，是否需要進行藥學研究？

答：申請一致性評價的品種，BE是否豁免均需進行藥學研究。

12、 對于“三改”品種，如何選擇參比制劑？

答：企業(yè)可依據《仿制藥質量與療效一致性評價工作中改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》《仿制藥質量與療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》《仿制藥質量與療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮》等技術指南進行研究和評估，選擇參比制劑。對289目錄內的品種，可參考一致辦發(fā)布的《289目錄品種參比制劑基本情況表》。

13、 一致性評價中共線品種的申報資料要求？

答：一致性評價品種應按總局2016年120號通告、2017年100號公告以及2017年148號通告等要求提交申報資料。對于共線品種，需提交向歐盟、美國或日本監(jiān)管部門申報的全部資料、歷史變更資料以及批準過程概述：包括發(fā)補情況、企業(yè)的回復情況、監(jiān)管機構對生產現場和臨床試驗現場的相關檢查情況、批準上市后變更情況、本品在境外批準上市后生產銷售情況、不良反應、年度報告等全生命周期管理信息等，并按照上述通告和公告等要求補充所缺資料，需提交對應120號通告的詳細索引目錄。

參比制劑相關問題

1、企業(yè)是否需要備案參比制劑？

答：對國家食品藥品監(jiān)督管理總局已公布的參比制劑，建議企業(yè)按照公布的參比制劑開展研究，未備案的無需再備案；未公布參比制劑的品種，企業(yè)按照2017年第100號公告相關要求選擇參比制劑并進行備案。

2、參比制劑備案資料的接收方式？

答：自2017年12月9日起，電子資料在藥審中心網站一致性評價專欄的參比制劑備案平臺提交，紙質資料郵寄地址變更為藥品審評中心，地址為：北京市海淀區(qū)復興路甲1號。

3、對已公布的參比制劑存疑的品種，如何開展研究？

答：企業(yè)應根據總局2017年第100號公告及《已發(fā)布參比制劑有關事宜說明》等對參比制劑的要求，選擇合適的參比制劑。對已公布的參比制劑存疑的，企業(yè)可向食藥監(jiān)總局藥品審評中心提出異議并說明理由，食藥監(jiān)總局組織召開專家論證會，由存疑企業(yè)準備資料并進行現場答辯，藥審中心技術審評人員會同相關專家研究討論，確定能否采納企業(yè)所提意見。結果向社會公開。

4、尚未公布參比制劑何時公布？

答：1、請企業(yè)按照2017年第100號公告相關要求選擇參比制劑并備案。藥審中心將加緊梳理備案品種，定期組織專家咨詢委員會會議討論后發(fā)布，請持續(xù)關注相應通告。2、關于具體品種參比制劑問題更詳實論證資料，可在備案信息中一并提交，或以公文形式向藥審中心提供。3、對于289品種，一致辦已發(fā)布《289目錄品種參比制劑基本情況表》，供企業(yè)進行一致性評價研究時參考。

5、不同持證商供應的，同一生產商生產的藥品，可否視為等同？

答：根據總局《已發(fā)布參比制劑有關事宜說明》第一條：同一總公司下的不同持證商（僅限歐美日企業(yè)）供應的，同一生產廠商生產的產品，可視為等同。

6、在研究過程中參比制劑是否可以不辦理一次性進口批件，自行采購即可？

答：根據總局2017年第100號公告及其政策解讀，“關于參比制劑獲得事宜，企業(yè)可以通過申報一次性進口申請及進口備案、通關等程序來獲得參比制劑，除此之外，2017年第100號公告中明確企業(yè)還可以通過其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價資料時，僅需在資料中提供購買憑證、產品包裝及說明書等材料，或以其他適當方法證明參比制劑真實性即可?！?

7、參比制劑自行采購適用范圍？

答：根據100號公告，申請人自行購買參比制劑的適用范圍為一致性評價品種。

8、參比制劑為原研進口產品，但是市場上找不到，是否可以選擇同一生產商，不同持證商在其他國家上市的同品規(guī)原研產品？

答：根據總局《已發(fā)布參比制劑有關事宜說明》第二條：“非同一總公司下的不同持證商供應的，同一生產廠商生產的產品，如能提供適宜證據證明不同持證商產品的處方、生產工藝和產品質量相同，可視為等同。”

9、《已發(fā)布參比制劑有關事宜的說明》中（僅限歐美日企業(yè)）是對總公司限定還是對持證商限定？

答：2017年8月18日總局公布的《已發(fā)布參比制劑有關事宜的說明》中“僅限歐美日企業(yè)”限定的是總公司。

10、在已公布的參比制劑在指定的上市國（僅限歐美日企業(yè)）說明書中存在多個生產商的，如何確定參比制劑？

答：在已公布的參比制劑（僅限歐美日企業(yè)）的說明書中存在多個生產商的，說明書中各生產商的產品可視為等同。

11、緩控釋制劑的參比制劑如何選擇？

答：緩控釋制劑可能涉及不同的釋放機理及處方工藝，同一品種可能存在多個參比制劑，一致辦在遴選時將僅針對企業(yè)已備案或申報的參比制劑，經專家委員會審評通過后發(fā)布；若已發(fā)布的參比制劑不適合企業(yè)產品，企業(yè)可再行備案或申報，一致辦經調研討論后，將再次提交專家委員會審核，通過后增補參比制劑。

12、為何暫停銷售狀態(tài)的原研進口藥品依然被推薦為參比制劑？

答：由于原研進口藥品與國外上市的原研產品的說明書、處方工藝等可能存在差別，而前者已通過我國藥品監(jiān)管部門審核批準，應優(yōu)先推薦。雖為暫停銷售狀態(tài)，仿制藥企業(yè)可參考總局《已發(fā)布參比制劑有關事宜說明》（2017年8月18日），購買“視為等同”的藥品。

13、原研未進口，但在國外多個國家上市，在參比制劑遴選時的考慮因素有哪些？

答：在不同國家上市的原研藥品其持證商、說明書、處方工藝等均可能存在差異，需考慮包括說明書的適應癥和用法用量、處方工藝、可及性、規(guī)格適用性、是否為原研原產地等因素，并參考品種的企業(yè)備案情況，綜合考慮后選擇。

試驗相關問題

1、腦膠質瘤患者的BE試驗入組困難，其BE試驗是否可在多中心開展？

答：當受試者招募困難且確實影響BE試驗開展時，同一BE研究可以在多中心開展，但在試驗設計和數據分析時應注意統(tǒng)計學相關問題如隨機化方法和中心效應等，應根據試驗質量、數據管理和統(tǒng)計學等相關指導原則，嚴格保證不同中心間的試驗質量控制，以保證在不同中心獲得的數據均衡、同質、具有可比性。

2、是否可以采用不同批次的試驗藥物開展BE試驗？

答：通常情況下BE研究中同一個試驗應使用同一生產批次的試驗藥品。

3、來氟米特片BE試驗設計問題。來氟米特片BE試驗設計采用平行設計還是交叉設計？采血點最晚到72小時是否可行？是否需要檢測原形藥物的血藥濃度？

答：來氟米特片的FDA個藥指南中采用雙交叉體內研究：空腹10 mg、20 mg；餐后20 mg；代謝物A771726（90% CI）。建議參照FDA個藥指南開展BE研究，可采用交叉試驗設計。1.由于代謝產物A771726體內半衰期長，若交叉試驗難以實施時，可采用平行試驗設計。2.若藥物分布和清除個體內變異較小，可用AUC0-72代替AUC0-t或AUC0-∞。3.本品生物等效性評價可基于代謝物A771726的90%置信區(qū)間。

4、孟魯司特鈉咀嚼片進行生物等效性研究時，給藥方法問題。孟魯司特鈉咀嚼片進行生物等效性研究時，給藥方法是整片口服還是咀嚼后服用？

答：對于咀嚼片劑型的生物等效性研究，建議按照《以藥動學參數為終點評級指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》，給藥方法應參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進行生物等效性研究時，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服，則生物等效性研究時，要求以240mL水整片送服。因此，申請人可參照說明書要求，如說明書中未明確只能咀嚼后服用，可按照上述指南給藥時整片吞服。

5、改劑型抗菌藥的仿制藥一致性評價問題.改劑型抗菌藥（時間依賴性，參比為膠囊、改為咀嚼片）的仿制藥一致性評價，除按照《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》開展空腹和餐后單次給藥藥代動力學BE研究外，是否需要補充其他臨床試驗來證明仿制藥和參比制劑一致？是否需要參照20170821發(fā)布的《抗菌藥物藥代動力學/藥效學研究技術指導原則》進行PK/PD研究證明仿制藥與參比制劑療效一致？

答：1、上述示例為改劑型（由膠囊劑改為咀嚼片），建議按照《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》和《仿制藥質量與療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》中相關要求開展試驗研究；2、2017年08月21日發(fā)布的《抗菌藥物藥代動力學/藥效學研究技術指導原則》的適用范圍為：主要用于指導和評價新抗菌藥物PK/PD研究。

6、開展體內BE研究時，一般應按照單次服藥劑量還是單個制劑規(guī)格進行對比研究？如臨床治療劑量為5mg、10mg和20mg，但藥物品規(guī)只有5mg和10mg規(guī)格時，這時應選擇受試制劑10mg/片*1片與參比制劑的10mg/片*1片（單個制劑最高規(guī)格），還是受試制劑10mg/片*2片與參比制劑的10mg/片*2片（單次服藥最高劑量）進行BE？

答：開展以藥動學參數為終點評價指標的BE研究時，通常應采用最高規(guī)格的制劑，且應服用一個制劑單位（單片或單粒）。如果生物樣品分析方法靈敏度不足時，才建議在安全性允許的條件下，在說明書單次服藥劑量范圍內同時服用多片/粒最高規(guī)格制劑。上述案例中，待評價規(guī)格為5mg和10mg，如果生物樣品分析方法靈敏度可以滿足時，應選用受試制劑10mg/片*1片與參比制劑的10mg/片*1片進行BE研究。

標識使用相關問題

1、“通過一致性評價”標識的圖樣、顏色、字體是否可以進行自行調整？

答：不可以。通過一致性評價的品種可以使用“通過一致性評價”標識，標識的圖樣、顏色、字體應當與100號公告以及相關通知相一致，不得擅自修改。

2、“通過一致性評價”標識下方的公告號如何印制？

答：總局2017年100號公告中第十六條明確指出，標識下方應以文字形式標注該藥品通過一致性評價的公告號（如XXXX年XX號），此處的公告號為國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的公告號，如2018年2月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關于瑞舒伐他汀鈣片等5個品種通過仿制藥質量和療效一致性評價的公告（第二批）》（2018年20號），此批通過一致性評價的品種“通過一致性評價”標識下方文字應為“2018年20號”；關于標識下方公告號的字體、字號請參考100號公告中附件（“通過一致性評價”標識）執(zhí)行。

一致性評價生物等效性試驗備案平臺相關問題

1、目前BE試驗/臨床有效性試驗備案平臺僅能備案同一藥物的一個試驗，如開展同一藥物的多個試驗，如何進行多次備案？

答：備案平臺已經升級，可實現同一藥物先后備案多個試驗，如同一藥物不同規(guī)格的不同試驗、同一藥物的空腹和餐后BE試驗等情況，可按照備案操作指南逐項填寫即可完成同一藥物先后備案多個試