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政策法規(guī)2019.08.01
CDE關(guān)于一致性評價疑問的官方解答
來源:GMP資料瀏覽量:3354

三年前,仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價拉開序幕。4月7日,國務(wù)院辦公廳發(fā)布《國務(wù)院醫(yī)改辦辦公廳關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策意見》,旨在全面落實(shí)通過一致性評價產(chǎn)品后續(xù)落地政策,尤其是從采購、醫(yī)保、稅收、宣傳等各方面全面給予優(yōu)秀仿制藥支持,并對仿制藥研發(fā)、療效等提出要求,促進(jìn)仿制藥與原研藥的替代使用。

據(jù)記者了解,截至目前,共計(jì)14個產(chǎn)品通過一致性評價,涉及企業(yè)11家,華海、京新、信立泰等均在列,其中華海以7個品種、9個品規(guī)成最大贏家。

關(guān)于評價過程中,常常有許多疑問。為了進(jìn)一步做好仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作,更好地服務(wù)申請人,CDE也于年前開通了“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價專欄”,并設(shè)置了“百問百答”專區(qū)。目前已經(jīng)就“一致性評價”的35個核心問題給出了答復(fù),以下是醫(yī)藥魔方記者從CDE網(wǎng)站整理出的答案。

政策相關(guān)問題

1、隨一致性評價申請一同提交的其他補(bǔ)充申請是否可以合并申報(bào)?

答:可以,但申請人提交的合并申請事項(xiàng)應(yīng)符合相應(yīng)的政策法規(guī)要求。

2、如何采購參比制劑?需要提供哪些證明材料?

答:根據(jù)100號公告,企業(yè)可自行從境外采購100號公告所述的一致性評價用的參比制劑產(chǎn)品。在提交一致性評價資料時需提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料,或以其他適當(dāng)方法證明所用參比制劑是標(biāo)明企業(yè)的產(chǎn)品。

3、 國產(chǎn)特有品種如何評價?

答:申請人可根據(jù)藥審中心發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)一致性評價相關(guān)咨詢服務(wù)工作的通知》提出問題,如有詳實(shí)論證資料,可以公文形式向一致辦提供,一致辦研究后予以答復(fù)。

4、企業(yè)在哪里進(jìn)行產(chǎn)品檢驗(yàn)?

答:根據(jù)總局發(fā)布的100號公告及其解讀,企業(yè)提交一致性評價申請時,申報(bào)資料中應(yīng)包含藥品復(fù)核檢驗(yàn)報(bào)告。可由申請人所屬技術(shù)研究部門檢驗(yàn)或委托法定藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)或其他第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。對100號公告發(fā)布前已由總局一致性評價辦公室公告,由有關(guān)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)集中復(fù)核檢驗(yàn)任務(wù)的品種,企業(yè)可以在該檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn),也可以在其他機(jī)構(gòu)開展檢驗(yàn)。

5、在申報(bào)一致性評價品種時,若將申報(bào)資料郵寄至藥審中心,電子申請表如何提交?

答:電子申請表可以刻成光盤或U盤放在第一個資料袋中。

6、 立卷審查相關(guān)表單是否要提交?

答:立卷審查自查用表是為了幫助申請人提高申報(bào)資料質(zhì)量,申請人應(yīng)按照相應(yīng)的要求在申報(bào)前進(jìn)行自查。鼓勵申請人將自查表放入申報(bào)資料中。

7、發(fā)補(bǔ)時限“4個月”是以工作日計(jì)還是以自然月計(jì)?

答:100號公告中“經(jīng)審評認(rèn)為需要申請人補(bǔ)充資料的,申請人應(yīng)在4個月內(nèi)一次性完成補(bǔ)充資料。此處“4個月”指的是自然月。

 

8、一致性評價中的生物等效性試驗(yàn)在有條件但是沒有資質(zhì)的機(jī)構(gòu)開展,是否需要第三方進(jìn)行評估?

答:根據(jù)總局100號公告及其政策解讀,“一致性評價中的生物等效性試驗(yàn)可以在現(xiàn)有經(jīng)認(rèn)定的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行,也可以在其他具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行。如選擇在其他具備條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行,生物等效性試驗(yàn)申辦者可以聘請具備評估能力的第三方按《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)要求對開展生物等效性試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行評估”。

9、如何提交BE豁免申請?

答:企業(yè)如需提交BE豁免申請,可發(fā)公文至“仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室”,地址為北京市海淀區(qū)復(fù)興路甲1號。

10、 BE豁免申請的資料要求?

答:按照《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》執(zhí)行。

11、豁免BE的品種,是否需要進(jìn)行藥學(xué)研究?

答:申請一致性評價的品種,BE是否豁免均需進(jìn)行藥學(xué)研究。

12、 對于“三改”品種,如何選擇參比制劑?

答:企業(yè)可依據(jù)《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改規(guī)格藥品(口服固體制劑)評價一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改劑型藥品(口服固體制劑)評價一般考慮》《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮》等技術(shù)指南進(jìn)行研究和評估,選擇參比制劑。對289目錄內(nèi)的品種,可參考一致辦發(fā)布的《289目錄品種參比制劑基本情況表》。

13、 一致性評價中共線品種的申報(bào)資料要求?

答:一致性評價品種應(yīng)按總局2016年120號通告、2017年100號公告以及2017年148號通告等要求提交申報(bào)資料。對于共線品種,需提交向歐盟、美國或日本監(jiān)管部門申報(bào)的全部資料、歷史變更資料以及批準(zhǔn)過程概述:包括發(fā)補(bǔ)情況、企業(yè)的回復(fù)情況、監(jiān)管機(jī)構(gòu)對生產(chǎn)現(xiàn)場和臨床試驗(yàn)現(xiàn)場的相關(guān)檢查情況、批準(zhǔn)上市后變更情況、本品在境外批準(zhǔn)上市后生產(chǎn)銷售情況、不良反應(yīng)、年度報(bào)告等全生命周期管理信息等,并按照上述通告和公告等要求補(bǔ)充所缺資料,需提交對應(yīng)120號通告的詳細(xì)索引目錄。

參比制劑相關(guān)問題

1、企業(yè)是否需要備案參比制劑?

答:對國家食品藥品監(jiān)督管理總局已公布的參比制劑,建議企業(yè)按照公布的參比制劑開展研究,未備案的無需再備案;未公布參比制劑的品種,企業(yè)按照2017年第100號公告相關(guān)要求選擇參比制劑并進(jìn)行備案。

2、參比制劑備案資料的接收方式?

答:自2017年12月9日起,電子資料在藥審中心網(wǎng)站一致性評價專欄的參比制劑備案平臺提交,紙質(zhì)資料郵寄地址變更為藥品審評中心,地址為:北京市海淀區(qū)復(fù)興路甲1號。

3、對已公布的參比制劑存疑的品種,如何開展研究?

答:企業(yè)應(yīng)根據(jù)總局2017年第100號公告及《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》等對參比制劑的要求,選擇合適的參比制劑。對已公布的參比制劑存疑的,企業(yè)可向食藥監(jiān)總局藥品審評中心提出異議并說明理由,食藥監(jiān)總局組織召開專家論證會,由存疑企業(yè)準(zhǔn)備資料并進(jìn)行現(xiàn)場答辯,藥審中心技術(shù)審評人員會同相關(guān)專家研究討論,確定能否采納企業(yè)所提意見。結(jié)果向社會公開。

4、尚未公布參比制劑何時公布?

答:1、請企業(yè)按照2017年第100號公告相關(guān)要求選擇參比制劑并備案。藥審中心將加緊梳理備案品種,定期組織專家咨詢委員會會議討論后發(fā)布,請持續(xù)關(guān)注相應(yīng)通告。2、關(guān)于具體品種參比制劑問題更詳實(shí)論證資料,可在備案信息中一并提交,或以公文形式向藥審中心提供。3、對于289品種,一致辦已發(fā)布《289目錄品種參比制劑基本情況表》,供企業(yè)進(jìn)行一致性評價研究時參考。

5、不同持證商供應(yīng)的,同一生產(chǎn)商生產(chǎn)的藥品,可否視為等同?

答:根據(jù)總局《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》第一條:同一總公司下的不同持證商(僅限歐美日企業(yè))供應(yīng)的,同一生產(chǎn)廠商生產(chǎn)的產(chǎn)品,可視為等同。

6、在研究過程中參比制劑是否可以不辦理一次性進(jìn)口批件,自行采購即可?

答:根據(jù)總局2017年第100號公告及其政策解讀,“關(guān)于參比制劑獲得事宜,企業(yè)可以通過申報(bào)一次性進(jìn)口申請及進(jìn)口備案、通關(guān)等程序來獲得參比制劑,除此之外,2017年第100號公告中明確企業(yè)還可以通過其他方式獲得參比制劑,在提交一致性評價資料時,僅需在資料中提供購買憑證、產(chǎn)品包裝及說明書等材料,或以其他適當(dāng)方法證明參比制劑真實(shí)性即可?!?

7、參比制劑自行采購適用范圍?

答:根據(jù)100號公告,申請人自行購買參比制劑的適用范圍為一致性評價品種。

8、參比制劑為原研進(jìn)口產(chǎn)品,但是市場上找不到,是否可以選擇同一生產(chǎn)商,不同持證商在其他國家上市的同品規(guī)原研產(chǎn)品?

答:根據(jù)總局《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》第二條:“非同一總公司下的不同持證商供應(yīng)的,同一生產(chǎn)廠商生產(chǎn)的產(chǎn)品,如能提供適宜證據(jù)證明不同持證商產(chǎn)品的處方、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量相同,可視為等同。”

9、《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜的說明》中(僅限歐美日企業(yè))是對總公司限定還是對持證商限定?

答:2017年8月18日總局公布的《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜的說明》中“僅限歐美日企業(yè)”限定的是總公司。

10、在已公布的參比制劑在指定的上市國(僅限歐美日企業(yè))說明書中存在多個生產(chǎn)商的,如何確定參比制劑?

答:在已公布的參比制劑(僅限歐美日企業(yè))的說明書中存在多個生產(chǎn)商的,說明書中各生產(chǎn)商的產(chǎn)品可視為等同。

11、緩控釋制劑的參比制劑如何選擇?

答:緩控釋制劑可能涉及不同的釋放機(jī)理及處方工藝,同一品種可能存在多個參比制劑,一致辦在遴選時將僅針對企業(yè)已備案或申報(bào)的參比制劑,經(jīng)專家委員會審評通過后發(fā)布;若已發(fā)布的參比制劑不適合企業(yè)產(chǎn)品,企業(yè)可再行備案或申報(bào),一致辦經(jīng)調(diào)研討論后,將再次提交專家委員會審核,通過后增補(bǔ)參比制劑。

12、為何暫停銷售狀態(tài)的原研進(jìn)口藥品依然被推薦為參比制劑?

答:由于原研進(jìn)口藥品與國外上市的原研產(chǎn)品的說明書、處方工藝等可能存在差別,而前者已通過我國藥品監(jiān)管部門審核批準(zhǔn),應(yīng)優(yōu)先推薦。雖為暫停銷售狀態(tài),仿制藥企業(yè)可參考總局《已發(fā)布參比制劑有關(guān)事宜說明》(2017年8月18日),購買“視為等同”的藥品。

13、原研未進(jìn)口,但在國外多個國家上市,在參比制劑遴選時的考慮因素有哪些?

答:在不同國家上市的原研藥品其持證商、說明書、處方工藝等均可能存在差異,需考慮包括說明書的適應(yīng)癥和用法用量、處方工藝、可及性、規(guī)格適用性、是否為原研原產(chǎn)地等因素,并參考品種的企業(yè)備案情況,綜合考慮后選擇。

試驗(yàn)相關(guān)問題

1、腦膠質(zhì)瘤患者的BE試驗(yàn)入組困難,其BE試驗(yàn)是否可在多中心開展?

答:當(dāng)受試者招募困難且確實(shí)影響BE試驗(yàn)開展時,同一BE研究可以在多中心開展,但在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析時應(yīng)注意統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)問題如隨機(jī)化方法和中心效應(yīng)等,應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)質(zhì)量、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)學(xué)等相關(guān)指導(dǎo)原則,嚴(yán)格保證不同中心間的試驗(yàn)質(zhì)量控制,以保證在不同中心獲得的數(shù)據(jù)均衡、同質(zhì)、具有可比性。

2、是否可以采用不同批次的試驗(yàn)藥物開展BE試驗(yàn)?

答:通常情況下BE研究中同一個試驗(yàn)應(yīng)使用同一生產(chǎn)批次的試驗(yàn)藥品。

3、來氟米特片BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題。來氟米特片BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用平行設(shè)計(jì)還是交叉設(shè)計(jì)?采血點(diǎn)最晚到72小時是否可行?是否需要檢測原形藥物的血藥濃度?

答:來氟米特片的FDA個藥指南中采用雙交叉體內(nèi)研究:空腹10 mg、20 mg;餐后20 mg;代謝物A771726(90% CI)。建議參照FDA個藥指南開展BE研究,可采用交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。1.由于代謝產(chǎn)物A771726體內(nèi)半衰期長,若交叉試驗(yàn)難以實(shí)施時,可采用平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。2.若藥物分布和清除個體內(nèi)變異較小,可用AUC0-72代替AUC0-t或AUC0-∞。3.本品生物等效性評價可基于代謝物A771726的90%置信區(qū)間。

4、孟魯司特鈉咀嚼片進(jìn)行生物等效性研究時,給藥方法問題。孟魯司特鈉咀嚼片進(jìn)行生物等效性研究時,給藥方法是整片口服還是咀嚼后服用?

答:對于咀嚼片劑型的生物等效性研究,建議按照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評級指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,給藥方法應(yīng)參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼,則進(jìn)行生物等效性研究時,受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服,則生物等效性研究時,要求以240mL水整片送服。因此,申請人可參照說明書要求,如說明書中未明確只能咀嚼后服用,可按照上述指南給藥時整片吞服。

 

5、改劑型抗菌藥的仿制藥一致性評價問題.改劑型抗菌藥(時間依賴性,參比為膠囊、改為咀嚼片)的仿制藥一致性評價,除按照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開展空腹和餐后單次給藥藥代動力學(xué)BE研究外,是否需要補(bǔ)充其他臨床試驗(yàn)來證明仿制藥和參比制劑一致?是否需要參照20170821發(fā)布的《抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行PK/PD研究證明仿制藥與參比制劑療效一致?

 

答:1、上述示例為改劑型(由膠囊劑改為咀嚼片),建議按照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改劑型藥品(口服固體制劑)評價一般考慮》中相關(guān)要求開展試驗(yàn)研究;2、2017年08月21日發(fā)布的《抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的適用范圍為:主要用于指導(dǎo)和評價新抗菌藥物PK/PD研究。

 

6、開展體內(nèi)BE研究時,一般應(yīng)按照單次服藥劑量還是單個制劑規(guī)格進(jìn)行對比研究?如臨床治療劑量為5mg、10mg和20mg,但藥物品規(guī)只有5mg和10mg規(guī)格時,這時應(yīng)選擇受試制劑10mg/片*1片與參比制劑的10mg/片*1片(單個制劑最高規(guī)格),還是受試制劑10mg/片*2片與參比制劑的10mg/片*2片(單次服藥最高劑量)進(jìn)行BE?

 

答:開展以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的BE研究時,通常應(yīng)采用最高規(guī)格的制劑,且應(yīng)服用一個制劑單位(單片或單粒)。如果生物樣品分析方法靈敏度不足時,才建議在安全性允許的條件下,在說明書單次服藥劑量范圍內(nèi)同時服用多片/粒最高規(guī)格制劑。上述案例中,待評價規(guī)格為5mg和10mg,如果生物樣品分析方法靈敏度可以滿足時,應(yīng)選用受試制劑10mg/片*1片與參比制劑的10mg/片*1片進(jìn)行BE研究。

標(biāo)識使用相關(guān)問題

1、“通過一致性評價”標(biāo)識的圖樣、顏色、字體是否可以進(jìn)行自行調(diào)整?

 

答:不可以。通過一致性評價的品種可以使用“通過一致性評價”標(biāo)識,標(biāo)識的圖樣、顏色、字體應(yīng)當(dāng)與100號公告以及相關(guān)通知相一致,不得擅自修改。

 

2、“通過一致性評價”標(biāo)識下方的公告號如何印制?

 

答:總局2017年100號公告中第十六條明確指出,標(biāo)識下方應(yīng)以文字形式標(biāo)注該藥品通過一致性評價的公告號(如XXXX年XX號),此處的公告號為國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的公告號,如2018年2月,國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于瑞舒伐他汀鈣片等5個品種通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的公告(第二批)》(2018年20號),此批通過一致性評價的品種“通過一致性評價”標(biāo)識下方文字應(yīng)為“2018年20號”;關(guān)于標(biāo)識下方公告號的字體、字號請參考100號公告中附件(“通過一致性評價”標(biāo)識)執(zhí)行。

 

一致性評價生物等效性試驗(yàn)備案平臺相關(guān)問題

1、目前BE試驗(yàn)/臨床有效性試驗(yàn)備案平臺僅能備案同一藥物的一個試驗(yàn),如開展同一藥物的多個試驗(yàn),如何進(jìn)行多次備案?

 

答:備案平臺已經(jīng)升級,可實(shí)現(xiàn)同一藥物先后備案多個試驗(yàn),如同一藥物不同規(guī)格的不同試驗(yàn)、同一藥物的空腹和餐后BE試驗(yàn)等情況,可按照備案操作指南逐項(xiàng)填寫即可完成同一藥物先后備案多個試

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