文/霍秀敏，馬玉楠，蔣煜（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）

摘自中國醫(yī)藥包裝協(xié)會主辦的《醫(yī)藥&包裝》（2019年第二期）

包裝容器系統(tǒng)是指容納和保護(hù)活性物質(zhì)或制劑的所有包裝組件的總和，其包括直接包裝組件和次級包裝組件，后者用于活性物質(zhì)或制劑的額外保護(hù)。本文主要討論直接包裝組件，即直接接觸藥品的包裝容器系統(tǒng)。直接接觸藥品的包裝容器系統(tǒng)一方面為活性物質(zhì)或制劑提供保護(hù)，以滿足其預(yù)期的安全有效性用途；另一方面還應(yīng)與活性物質(zhì)或制劑具有良好的相容性，即不能引入引發(fā)安全性問題的浸出物（從包裝容器系統(tǒng)中遷移或因此而產(chǎn)生的并進(jìn)入至藥品中的物質(zhì)），或其浸出物水平符合安全性要求。

藥品與包裝容器系統(tǒng)的相容性一直是藥品監(jiān)管當(dāng)局高度關(guān)注的問題，也是藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)亟待了解并需進(jìn)行研究的內(nèi)容，特別是高風(fēng)險制劑，如吸入制劑（氣霧劑、吸入溶液劑、混懸劑、噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混懸型）和滴眼液（溶液型、混懸型）等；這些制劑包裝容器系統(tǒng)組件材料的選擇及其浸出物的安全性研究是審評關(guān)注的重要內(nèi)容。如何進(jìn)行藥品與包裝容器系統(tǒng)的相容性研究目前還沒有具有實際操作意義的指導(dǎo)原則。歐盟EMA于2005年發(fā)布了塑料包裝材料與藥品相容性研究指導(dǎo)原則^[2]，其主要闡述了塑料包裝材料的申報資料要求，對塑料包裝材料與藥品的相容性研究僅為一般性的描述，無具體的技術(shù)要求。美國FDA于1998年公布了定量吸入劑（MDls）和干粉吸入劑（DPIs）的工業(yè)指南^[4]，其中對吸入制劑可提取物及浸出物研究提出了一般性的指導(dǎo)建議，也無具體的技術(shù)要求。直接接觸藥品的包裝容器系統(tǒng)組件材料的選擇；確認(rèn)包裝容器系統(tǒng)的關(guān)鍵組件；合理設(shè)計提取試驗，包括提取試驗材料量的計算、提取溶劑及提取條件的確定、建立靈敏專屬的分析方法、提取試驗結(jié)果分析等；合理設(shè)計遷移試驗和吸附試驗，遷移試驗結(jié)果評估等均是進(jìn)行藥品與包裝容器系統(tǒng)相容性研究需要考慮的內(nèi)容。

本文在參考相關(guān)專著^[3]及文獻(xiàn)^[1]的基礎(chǔ)上，對藥品與包裝容器系統(tǒng)相容性研究的思路、研究內(nèi)容、所用分析方法和結(jié)果評估等方面進(jìn)行了較詳細(xì)的闡述，期望能對藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)有所啟發(fā)和幫助。

一、藥品與包裝容器系統(tǒng)相容性研究的思路

對藥品來說，包裝應(yīng)適用于其預(yù)期的臨床用途，并應(yīng)具備如下特性：保護(hù)作用、相容性、安全性與功能性。相容性是藥品包裝必須具備的特性之一；相容性研究則是證明包裝容器系統(tǒng)與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險的過程；其研究應(yīng)包括包裝容器系統(tǒng)對藥品的影響與藥品對包裝材料的影響。除藥品對包裝材料的影響造成材料功能性改變需要更換包裝材料的情況外，相容性研究主要針對包裝容器系統(tǒng)對藥品的影響進(jìn)行。

藥品與包裝容器系統(tǒng)的相容性研究，應(yīng)在藥品研發(fā)初期或是包裝容器系統(tǒng)組件材料的選擇階段就開始進(jìn)行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。首先，應(yīng)對包裝容器系統(tǒng)組件所用材料進(jìn)行安全性評估，并通過初步的穩(wěn)定性試驗選擇包裝材料；包括通過對材料配方中成分的毒性進(jìn)行評估，決定是否使用該包裝材料；通過初步的穩(wěn)定性試驗考察包裝容器系統(tǒng)對藥品穩(wěn)定性的影響以及包裝材料對制劑中活性成分與功能性輔料的吸附等。然后，再經(jīng)加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗確認(rèn)包裝容器系統(tǒng)可以確保藥品質(zhì)量穩(wěn)定，并與藥品的相容性良好，或是未發(fā)生引發(fā)藥品安全性風(fēng)險的相互作用。上市后，如需變更包裝，則應(yīng)評估包裝材料的變更對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響，并根據(jù)此變更對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響的程度，設(shè)計相關(guān)的試驗進(jìn)行研究，特別是應(yīng)進(jìn)行變更后包裝材料與藥品的相容性研究。通過相容性研究證明藥品與包裝材料之間的相互作用不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量的變化及安全性風(fēng)險。

相容性研究主要由以下6個方面組成：①確定直接接觸藥品的包裝組件，特別是關(guān)鍵包裝組件（與藥品發(fā)生相互作用可能性較大，或?qū)颊呖赡墚a(chǎn)生安全性影響的包裝組件），包括直接與藥物接觸和/或與患者的嘴及鼻黏膜接觸的組件。②了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過程。③分別對包裝組件（特別是關(guān)鍵包裝組件）所采用的不同材料進(jìn)行提取研究，獲得材料相關(guān)的組成及工藝信息。④進(jìn)行制劑與包裝材料的相互作用研究，包括遷移試驗和吸附試驗，獲得包裝容器系統(tǒng)對主輔料的吸附及在制劑中出現(xiàn)的浸出物信息。⑤對可提取物（通過提取試驗獲得的從包裝材料中提取出的物質(zhì)）是否超過分析評價閾值（ analytical evaluation threshold，AET，當(dāng)一個特定的可提取物／浸出物水平達(dá)到超過這個值時，需對此可提取物／浸出物進(jìn)行分析，并應(yīng)將其報告給相關(guān)部門進(jìn)行毒性評估）及制劑中的浸出物進(jìn)行安全性評估。⑥對藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝容器系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。

二、藥品與包裝容器系統(tǒng)相容性研究的內(nèi)容

進(jìn)行藥品與包裝容器系統(tǒng)的相容性研究。首先應(yīng)從了解包裝容器系統(tǒng)組件（評估確定關(guān)鍵組件）及材料組成入手，因為包裝容器系統(tǒng)組件材料的組成成分是可提取物及浸出物的主要來源，故獲得盡可能多的材料組成及工藝過程信息是非常重要的，所以藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)與包裝容器系統(tǒng)及材料生產(chǎn)商保持緊密的聯(lián)系及有效的溝通，從而獲得組件材料的配方及工藝過程信息（理想狀態(tài)是包裝材料生產(chǎn)商與藥品生產(chǎn)企業(yè)在協(xié)議下分享材料的配方及工藝過程,包括材料的具體成分、添加物質(zhì)及相對含量、工藝流程等）。根據(jù)材料的配方及工藝信息，對潛在的浸出物的安全性進(jìn)行早期風(fēng)險評估，判斷材料是否符合安全性要求。材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加劑成分的安全性。材料的生物安全性試驗及結(jié)果判斷可參照美國藥典（USP）方法。歐洲藥典（EP）收載了聚丙烯和聚乙烯材料通常使用的添加劑，包括分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)名稱、最低限量和測定方法。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)對材料配方中成分毒性的認(rèn)知，決定是否選擇使用該包裝材料。

通常認(rèn)為，毒理學(xué)家評估安全性主要是基于浸出物的研究結(jié)果。實際上，安全性評估從材料的選擇階段就已經(jīng)開始，并貫穿相容性研究的全過程，且安全性評估在每個研究階段均是一個完整的部分。在材料選擇時對材料的安全性進(jìn)行評估，可以降低研發(fā)后期或上市后顯現(xiàn)的安全性風(fēng)險。

關(guān)于關(guān)鍵組件，吸入制劑的關(guān)鍵組件定義為直接接觸藥品處方、患者嘴及鼻黏膜或者影響裝置功能性的部件。因吸入制劑裝置的設(shè)計差別較大，且較復(fù)雜，故藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)特定產(chǎn)品及其使用情況，評估確定關(guān)鍵組件。

在確定了包裝容器系統(tǒng)及組件材料后，進(jìn)行藥品與包裝材料的相容性試驗，主要包括提取試驗、遷移試驗和吸附試驗。

1．提取試驗

提取試驗是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進(jìn)行的提取研究，目的是通過提取試驗發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物，并由提取試驗中獲得的可提取物種類（包裝材料中溶出的添加物、單體及其降解物）和水平信息及其發(fā)現(xiàn)和量化這些化合物建立靈敏的、專屬的分析方法，并指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究（遷移試驗）。

提取溶劑通常應(yīng)具有與制劑相同或相似的理化性質(zhì)，重點考慮pH值、極性及離子強(qiáng)度等。例如，氣霧劑的橡膠墊圈選擇異丙醇作為提取溶劑，是模仿拋射劑HFA與乙醇的共溶物。提取條件一般參考制劑的工藝條件，注射劑特別考慮滅菌工藝條件，通過適當(dāng)提高加熱溫度和延長加熱時間的方式盡可能多地提取出材料中的可提取物；但應(yīng)注意提取條件不能太過劇烈（也可稱為控制的提取試驗），以避免可提取物完全不能反映浸出物的情況；同時還應(yīng)注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計量配比（根據(jù)臨床用法用量設(shè)計），即材料的表面積（或重量）與溶劑的體積比。

2．遷移試驗

通常，提取試驗中采用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強(qiáng)度等方面與制劑相近，因其并不是制劑的實際處方，且制劑中的活性成分或者某些輔料的特性，使得提取溶劑、真實制劑與包裝材料的相互作用可能不同，即提取試驗獲得的可提取物與真實制劑遷移試驗獲得的浸出物不一致。另外，包裝材料中某些組分雖然可在提取試驗中獲得，而在遷移試驗及穩(wěn)定性試驗中其并不會遷移至制劑中；但該可提取物可能在放置過程中發(fā)生降解或與其他成分反應(yīng)，這些降解物或反應(yīng)產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此，在進(jìn)行提取試驗的基礎(chǔ)上，仍應(yīng)采用真實制劑進(jìn)行遷移試驗。

   遷移試驗用于監(jiān)測從包裝材料中遷移并進(jìn)入至制劑中的物質(zhì)。通常是通過加速或長期穩(wěn)定性試驗（注意制劑應(yīng)與包裝材料充分接觸）増加相應(yīng)的檢測目標(biāo)化合物（源于對包裝組件材料組成的了解或是由提取試驗獲得的可提取物信息），獲得藥品中含有的浸出物信息，包括浸出物的種類及含量水平。

另外，如果包裝材料由不同的材料分層組成（3層、5層共擠膜袋），則不僅需要評估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；同時還必須要證明在外層的油墨或黏合劑不會遷移入藥品中（半透性材料包裝均應(yīng)進(jìn)行外層油墨或黏合劑不會遷移入藥品的研究）。

3．吸附試驗

吸附試驗是對活性成分或輔料是否會被吸附或浸入包裝材料，進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。吸附試驗用于評價由于吸附或吸附作用引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降情況，如脂溶性藥物、抑菌劑可被塑料吸附等。

通常，吸附試驗可通過制劑的穩(wěn)定性試驗監(jiān)測相應(yīng)的質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等，獲得包裝材料對活性成分及功能性輔料的吸附數(shù)據(jù)（需扣除降解的含量降低部分以及抗氧劑、防腐劑的常規(guī)消耗量）。必要時可設(shè)對照組，選擇通常認(rèn)為不會發(fā)生吸時的包裝材料（如玻璃等）作對照，進(jìn)行平行試驗。

三、相容性研究所用的分析方法及驗證要求

可提取物/浸出物是化學(xué)物質(zhì)，為有機(jī)物或是無機(jī)物，主要是包裝材料的組成成分及其降解產(chǎn)物，也可能是組分及其降解產(chǎn)物與其他成分反應(yīng)生成的反應(yīng)產(chǎn)物等。較之活性成分或輔料中的雜質(zhì)，可提取物/浸出物具有化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性及更大的濃度差異；且含量極低，特別是浸出物的含量更低，屬痕量分析，故應(yīng)選擇具有較高靈敏度和專屬性的分析方法。

可提取物／浸出物的分析測試方法通常采用氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS），高效液相色譜質(zhì)譜（HPLC－MS），離子色譜（IC）、電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP）、原子吸收光譜（AAS）法及聯(lián)機(jī)技術(shù)等。

GC-MS法用于易揮發(fā)有機(jī)物的測定，HPLC－MS法用于不揮發(fā)有機(jī)物的測定，IC法用于陰離子或陽離子化合物的測定，ICP和AAS法用于元素或元素離子的測定。

通常根據(jù)包裝容器系統(tǒng)的安全性要求，由安全性閾值（ safety concern threshold，SCT）或每日允許最大暴露量（ permitted daily exposure，PDE；如某浸出物的毒性已知，可以得到明確的PDE）計算出分析評價閾值A(chǔ)ET，并依據(jù)AET值選擇可靈敏檢出相關(guān)化合物的分析方法。SCT是絕對的安全暴露量，AET則是根據(jù)制劑的包裝及使用說明書中的用法用量（劑量及給藥間隔）計算得到。因經(jīng)提取試驗得到可提取物信息的目的是發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物，故無需對可提取物測定方法進(jìn)行全面的驗證，僅需進(jìn)行簡單的方法驗證，包括靈敏度和專屬性等。

遷移試驗所用的分析方法通常會采用提取試驗選擇確定的分析測試方法，但在進(jìn)行浸出物測定時，因浸出物的濃度往往大大低于可提取物，且浸出物的測定結(jié)果是進(jìn)行安全性評估的數(shù)據(jù)依據(jù)，故應(yīng)對浸出物的測定方法進(jìn)行全面的方法學(xué)驗證，包括專屬性、靈敏度（檢測限、定量限）、線性及范圍和重復(fù)性等（可參考分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則），以證實其方法能靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地檢出制劑中的浸出物。如果浸出物與可提取物的種類不一致，即浸出物超出了可提取物的范疇，且可提取物的檢測方法不適用時，則應(yīng)針對浸出物的實際情況建立新的分析測試方法，并對新建方法進(jìn)行充分的方法學(xué)驗證，以確保所建方法可靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地檢出制劑中相關(guān)的浸出物。

四、相容性研究結(jié)果的分析與評估

可提取物是在實驗室條件下從包裝材料中強(qiáng)力提取出的成分，其通常為包裝材料的組成成分或是組分的降解產(chǎn)物，由可提取物信息發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物。浸出物則是從包裝容器系統(tǒng)遷移至制劑產(chǎn)品中，進(jìn)而暴露于患者的常規(guī)用藥中，故浸出物オ會存在安全性風(fēng)險。因此，在有效期內(nèi)浸出物的種類及含量水平才是評估包裝容器系統(tǒng)安全性的依據(jù)。

匯總提取試驗獲得的可提取物信息，了解或確認(rèn)包裝組件材料的組成，發(fā)現(xiàn)并量化潛在的漫出物。如已經(jīng)獲得包裝材料的配方及生產(chǎn)過程信息，可將提取物分布與獲得的包裝材料組成信息進(jìn)行比較，進(jìn)一步確認(rèn)提取試驗設(shè)計的合理性及包裝材料的組成。如經(jīng)比較確認(rèn)某可提取物與材料中的成分不符，則應(yīng)對該可提取物進(jìn)行分析溯源，并追溯至材料中的組成成分；如該可提取物不能追溯至材料中的組成成分，一方面可與包裝材料生產(chǎn)商重新確認(rèn)材料的配方及生產(chǎn)工藝，另一方面可以明確某可提取物相關(guān)化合物確實未用于材料中。如經(jīng)比較確認(rèn)材料配方或工藝過程中用到的添加劑或助劑并未在可提取物中出現(xiàn)，則應(yīng)分析該化合物是否在工藝過程中被去除，或是分析方法存在問題等。通過對提取物分布進(jìn)行分析，可加深對包裝材料組成的理解，同時，也可指導(dǎo)后續(xù)的遷移試驗及浸出物分析。

通過遷移試驗定性定量制劑產(chǎn)品中的浸出物，了解藥品在有效期內(nèi)浸出物的水平及變化趨勢，確定制劑產(chǎn)品在有效期內(nèi)最大的浸出物水平，并據(jù)此進(jìn)行安全性評估。

分析匯總浸出物的種類及含量水平，進(jìn)行必要的化合物歸屬或結(jié)構(gòu)鑒定，并根據(jù)其結(jié)構(gòu)類型歸屬浸出物的毒性風(fēng)險級別；通過文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日PDE；評估浸出物是否存在安全性風(fēng)險，即根據(jù)測定的浸出物水平計算每日暴露量與毒理學(xué)評估中得到的PDE進(jìn)行比較，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫無相關(guān)浸出物的毒性資料，則可對相應(yīng)的浸出物進(jìn)行安全性研究，得到毒性數(shù)據(jù)，并換算成人每日PDE，評估漫出物水平是否存在安全性險，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品有相容性的結(jié)論。也可按照推薦的SCT（當(dāng)漫出物水平低于這個值時，其致癌和非致癌的毒性作用及安全性影響可忽略不計）和限定閾值(qualification threshold，QT；當(dāng)一個特定的漫出物水平低于這個值時，不需要對這個浸出物進(jìn)行安全評價，除非這個浸出物的構(gòu)效關(guān)系顯示它可能存在安全風(fēng)險），評估浸出物是否存在安全性風(fēng)險，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會（PQRI）是FDA、制藥工業(yè)界、學(xué)術(shù)界的協(xié)作單位，其組織對藥品質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵問題進(jìn)行研究，并向FDA提出基于科學(xué)的管理建議。PQRN漫出物/可提取物工作組（L＆E），由工業(yè)界、政府和學(xué)術(shù)界的毒理學(xué)家、分析化學(xué)家及其他人員組成，其經(jīng)研究討論確定了吸入制的SCT和QT，提出了注射判SCT和QT草案。對吸入制劑，SCT推薦為0.15ug·d^-1，QT推薦為5ug·d^-1，對注射劑，SCT建議推薦為1．5ug?d^-1，QT建議推薦為50u9·d^-1。因現(xiàn)階段任何國家或地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)頒布的指導(dǎo)原則中均無包裝材料相容性研究的具體技術(shù)要求，故本文引用的PQRI推薦的SCT和QT只是為藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)提供一些信息，供其在進(jìn)行藥品與包裝容器系統(tǒng)相容性研究時參考；同時，藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)有責(zé)任提供包裝材料相容性研究安全性評估的毒理學(xué)依據(jù)。

綜上，藥品與包裝容器系統(tǒng)的相容性研究是藥品質(zhì)量及安全性評價的重要內(nèi)容，進(jìn)行藥品與包裝容器系統(tǒng)的相容性研究既是法規(guī)的要求，也是申報資料的規(guī)定項目（CTD資料模塊3．2．P．2），故應(yīng)引起廣大藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)的高度重視。本文闡述的相容性研究內(nèi)容、所用分析方法以及安全性評估要求等，對藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行相容性研究具有一定的指導(dǎo)作用，其將隨著實際研究工作的不斷積累及浸出物毒性研究的進(jìn)展而不斷完善。